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MPLC 海外的发病率为 0.2%-十分之二,治疗顺遂伤者

文章作者:养生保健 上传时间:2019-10-17

2017 年 9 月 27 日,第二十届全国临床肿瘤学大会暨 2017 年 CSCO 学术年会盛大开幕。与会期间,针对多发性肺癌的治疗策略,来自华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授、北京大学肿瘤医院的康晓征教授、复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授及河南省肿瘤医院的王慧娟教授分别从内科、外科、放疗及综合视角,对多发性肺癌的治疗进行了介绍。

据2010年中国第六次全国人口普查的数据结果显示:中国60岁以上的人口已达177648705人,占总人口的13.26%;同比2000年的第五次调查相比上升了2.93%。数据表明随着生活水平的不断提高,中国的老龄化时代已经到来。

多原发肺癌是指同一个体同侧或双侧肺内不同部位,同时或先后发生两个或两个以上的原发性恶性肿瘤,组织类型可相同或不同。以诊断时间间隔 6 个月为界,可将其分为同时性 MPLC和异时MPLC。

肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率均为恶性肿瘤之首位。在我国,据统计有60%的癌症发生和70%的癌症死亡发生在65岁以上的老人,也是造成我国癌症发病率及死亡率上升的原因之一。其中,老年肺癌患者的发病率正逐年升高,每年新增约120万人,占癌症死亡人数的17.8%。其中,65岁以上患者占50%以上;70岁以上患者占30%~40%。而且目前的循证医学研究结果证实了老年肺癌患者唯一的不良预后因素是未行治疗。因此,针对老年肺癌的研究也日益成为社会关注热点。

MPLC 国外的发病率为 0.2%-20%,国内的发病率达到了 0.3-1.2%,且其发病率呈逐年上升趋势。MPLC 发病率的持续升高与人口老龄化、遗传和基因变异、烟草暴露、医源性因素、区域性癌化假说和精神心理因素密切相关。

74岁的王大娘9个月前因出现无明显诱因的头晕就诊于当地医院,脑核磁共振提示:双侧腔隙性脑梗病灶;肺CT提示:左肺下叶团块状影,大小约2.0cm,经相关治疗后头晕症状明显改善。后就诊省城某三甲医院准备接受肺部肿瘤切除手术。尽管病人发病以来无咳嗽、咳痰,无胸痛,无呼吸困难及咯血等症状,查体也未见明显的阳性体征。但是病人既往吸烟史近50年,糖尿病病史18年,高血压病史10年,虽规律口服降压药,但是血压一直不稳定。入院后经全面检查后诊断为早期左肺下叶腺癌。但是由于病人肺功能较差,且伴有高血压和糖尿病等不能耐受麻醉和手术而放弃了手术治疗。此时的家属一片茫然,不知道下一步该选择什么样的治疗方法?慕名找到了哈医大肿瘤医院放疗一科主任、博士生导师徐向英教授,徐主任通过详细的检查并结合病人的具体情况,经过综合评估病情制定了适合该患者的规范的治疗方案。经过两个周期的诱导化疗后复查肺CT提示肿瘤明显减小,后又给予病灶加肿大淋巴结的精确放射治疗后继续巩固化疗两周期,治疗结束时复查提示病灶已完全消失。尽管放、化疗期间患者出现了一度的恶心、呕吐等反应,但是病人均可以耐受,未见明显血液学毒性,治疗顺利病人已经出院。

关于 MPLC 的诊断可分为临床诊断和病理学诊断,临床诊断标准如下:

一、老年的概念?

不同组织学类型的肿瘤可能被认为是 MPLC;

在我国的流行病学研究中通常是以65岁作为老年标准的;而在临床试验中多以70岁作为筛选下限;国外学者一致以70岁作为老年肺癌筛选下限的年龄标准,并得到国际卫生组织的认同。

通过比较基因组杂交确定匹配断点时可被认为同源性肺癌;而病理学标准则包括肿瘤的不同的影像学表现或代谢摄取、不同的分子遗传学特征、不同的生长速度及无淋巴结转移或全身转移等。

二、老年人的生理特点

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1、老年患者合并症较多,如高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病、动脉硬化、糖尿病及脑血管疾病等;

会议现场

2、老年患者的应激能力及生理机能有所下降,因此对手术刺激及药物治疗的不良事件发生率要高于青壮年人;

内科视角

3、老年特有的现象:如抑郁等精神状态、认知程度、家庭社会支持等。

虽无权威指南,但有公认基本原则

众所周知,肺癌的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗及靶向治疗等。而肿瘤治疗手段的选择应该充分考虑到患者的肿瘤临床分期、病理类型及患者的状态等,经过综合判断方能选择下一步的治疗方案。对于像王大娘IIA期的早期肺癌患者来说,绝大多数应首选手术治疗。但对于患者年龄较大,既往高血压、糖尿病等基础疾病较多、肺功能及身体状态较差,不能够接受麻醉剂及手术的风险。因此,对老年患者尤其是老年人肺癌应充分的综合考虑病理类型、临床分期、患者状态等选择适合的治疗方式。

董晓荣 主任医师 华中科技大学同济医学院附属协和医院

三、 老年人肺癌该如何治疗?

针对 MPLC 的治疗虽没有权威指南,但却有一些公认的基本原则:

有研究表明,现在约50%以上的肺癌患者在诊断时>65岁,30%-40%的患者>70岁,年龄已成为患者不能接受手术的主要原因之一。作为黑龙江省放疗科质控中心主任,徐向英教授向我们介绍到:由于老年人肺癌患者的特殊性,在选择治疗方案是应该根据患者的年龄、肿瘤病理类型、临床分期及伴随的内科疾病,如高血压、心脑血管疾病、糖尿病、呼吸系统慢性疾病等慎重的选择手术、放疗、化疗及靶向治疗等适合的治疗手段。

在无手术禁忌的情况下尽可能手术;

1、老年早期肺癌的治疗手段选择

尽可能完整有效的切除肿瘤;

通常,早期的肺癌患者手术治疗的效果良好,只要病人的一般状况允许,心肺功能能耐受即可行。如果尽管是早期的老年肺癌患者,但是由于身体状态较差,或合并症多而不适合手术切除或者拒绝行手术治疗,我们应该选择什么治疗手段呢?

尽可能多的保留健康肺组织;

目前,早期肺癌治疗原则:I、II、IIIA期;只要无手术禁忌症,应首选手术或手术为主的综合治疗,术后应根据不同的病理类型和临床分期,酌情配合放化综合治疗。对因高龄、身体状态较差或内科疾病等原因不能手术或拒绝手术的患者,放射治疗可以作为一种根治性的治疗手段,可获得和手术相似的局部控制率。

术后应采取多学科综合治疗,以提高生存率。

放射治疗作为一种根治性治疗手段,在2013年国际抗癌联盟的治疗指南中已经明确:对于不能手术或拒绝手术的早期患者推荐行体部立体定向放射治疗,该方法能够取得与手术相媲美的局部控制率和总生存率。并且,SBRT也适用于年龄≥75岁,手术风险较高,且肺功能较差的患者,认为SBRT对老年患者及高危患者是适合的。SBRT放疗具有短疗程,高剂量分割,周围正常组织损伤小,对肺功影响较小等优点,立体定向放射治疗治疗早期不可手术切除的肺癌正逐渐被临床广为认可。

目前内科治疗在 MPLC 的应用中非常有限,其在 MPLC 的治疗方式主要包括术后辅助治疗,术前新辅助治疗,联合放疗治疗和直接内科治疗等。

欧美大量的临床研究证实:对无法手术的老年早期肺癌患者,仅仅通过3次的体部立体定向放射治疗, 3年局控率及总生存率分别为98%和56%。充分证明SBRT对老年NSCLC是有效安全的,且疗效较好。

关于 MPLC 的内科治疗尚无定论,只有一些单中心的研究。比如:中日友好医院在排除了ⅠA 期 MPLC 患者的基础上,纳入了 pT2-3N0M0 或 pN1 期的 MPLC 患者,并对其施行了术后辅助治疗,在进行多元分析后,发现辅助化疗并非是影响 MPLC 生存的一个影响因素。

日本关于老年肺癌的研究较早、也较多。在日本对13个放疗中心老年Ⅰ期肺癌进行的研究中,中位年龄76岁,行SBRT放疗,发生轻度以上的肺毒性者仅为占1.1%,IA、IB期患者5年生存率分别为72%、62%,T1、T2级肿瘤局部控制率分别为92%、73%。充分证实了放疗已取得与手术相近的临床效果。

其次,北京大学附属肿瘤医院对 31 例 MPLC 患者进行术后辅助化疗,发现只有淋巴结转移的患者才能得到术后辅助化疗的生存获益,但样本量太小,难形成定论;且 MPLC 患者术后辅助化疗目前尚无明确的适应症,仅根据术后的 TNM 分期是否需要辅助的化疗。

黑龙江省放疗科质控中心主任徐向英教授向我们谈到:过去,传统放射治疗治疗早期NSCLC的结果令人失望,局控率为40%-70%,5年生存率仅为10%-30%。其主要原因是所给剂量不足,病灶局控率较低,这是由于传统放疗靶区较大,很难做到提高病灶剂量而不增加周围组织受照剂量。然而,随着放疗技术的提高,3D及4D如适形放疗3DCRT、图像引导放疗IGRT、旋转调强放疗VMAT、呼吸门控等精确放疗技术的开展,使放疗靶区剂量高度集中,剂量高度适形,及靶区外剂量迅速下降等,做到了提高病灶剂量,降低周围正常组织受照量,从而提高局控率,降低不良反应,延长患者生存期,提高生活质量。

最后对于 MPLC 内科治疗的未来发展趋势方面,董晓荣教授指出其未来发展趋势包括基因治疗(包括 EGFR、ALK、ROS-1、P53 等基因)、免疫治疗等,但 MPLC 也会有多基因的联合突变,这对 MPLC 的内科治疗提出了挑战,针对这种联合突变进行联合基因治疗是否更有优势,这仍需要进一步的探讨。

2、老年局部晚期肺癌治疗的选择

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局部晚期肺癌的治疗原则:由于已有纵隔器官受累和伴有锁骨上区的转移等已不适合手术,可根据病理类型合理地采用根治性放射治疗,化疗或放化综合治疗。

董晓荣教授现场分享

在2013年最新的癌症治疗指南中指出:局部晚期肺癌患者的放化疗治疗效果要优于单纯化疗或单纯放射治疗。情况允许,应选择同时放化疗,因为同步放化疗的疗效优于序贯化放疗。对于局部晚期老年肺癌患者,同步放化疗可获得较好的生存率,但同时相应也会增加患者的毒副反应。但是,目前众多的研究仍表明,同步放化疗综合治疗是局部晚期老年肺癌患者首选治疗手段,对身体状态欠佳、合并症多、肺功差、年龄较大、不能耐受同步放化疗者,可以选择序贯化放疗或选用较温和化疗药,化疗和放疗也可以分开,先后进行。放化疗综合治疗生存获益远优于单纯放疗或单纯化疗。

外科视角

3、老年晚期肺癌治疗的选择

诊断标准欲理还乱,重视主要病灶及淋巴结状态

晚期治疗原则:如患者一般状态尚可,可适当进行全身化疗,或采用以减轻症状、改善生存质量为目的的局部减症放射治疗或支持治疗。

康晓征 副主任医师 北京大学肿瘤医院

2013年的癌症治疗指南中也指出,老年IV患者推荐放疗以缓解局部症状,如疼痛、出血、阻塞等。对于老年IV 期肺癌患者,有证据显示使用以铂类为基础的一线化疗可以明显改善生活质量。对老年IV期患者如有脑转移、骨转移等远处转移病灶科积极地进行放射治疗,可达到缓解症状,提高患者生活质量,延长生存时间。

随着影像学诊疗水平不断提升,肺癌合并多发肺内病灶的病例已逐渐成为临床实践中不容忽视的患者群体。尽管分子病理学诊断技术日新月异,然而迄今仍无法撼动 40 年前多原发肺癌与肺内转移的诊断鉴别标准(1975 年 Martini-Melamed 标准)。

哈医大肿瘤医院放疗科徐向英主任讲到,当今由于肺癌发病率不断增加,尤其是老年肺癌患者发病人数逐年上升,老年肺癌的治疗正在日益受到关注。对于早期肺癌患者首选手术治疗,但老年患者多伴有合并症、肺功差、身体状态欠佳等特点,多数不适合行手术治疗,那么对于早期老年肺癌患者,精确放疗已成为一种根治性治疗手段,尤其是立体定向放疗的SBRT,疗程短,单次大剂量照射,对肺功影响较小,副损伤更小,且能获得较高的生存率。III期局部晚期老年肺癌患者可首选同步放化疗综合治疗,但如果患者伴有严重内科疾病,肺功差等不能耐受同步放化疗者,可以选择行序贯化放疗或选用较温和的化疗药。对于IV晚期老年肺癌患者,伴有脑、骨等远处转移,可以通过局部放疗以缓解症状,提高生活质量,延长生存时间。

即便应用最先进的全基因/外显子组检测方案,仍无法仅仅依靠病灶之间体细胞突变类型的异同进行准确诊断与鉴别。

徐向英 主任医师 教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 放疗科

对于多原发肺癌的认识始于外科,当今外科视角认为无论多原发抑或转移,均适宜「大事化小」——追求对「小 T 零 N」(任何 T 或 M1a ≤ 3 cm 且 N0 期)多原发或转移性肺癌实施积极的根治性外科治疗。

近年来对于肺内磨玻璃结节影及原位癌的认识不断深入,分期外科治疗多原发肺癌策略,即仅切除主要病灶,同时密切随访待次要病灶变化后再予以治疗,在部分理念先进的胸外科中心已逐渐开展探索。肺内病灶 CT 筛查及新版 TNM 分期新知识理论转化指导临床,将有助于多原发肺癌外科治疗策略的改进,提高患者术后远期疗效及生活质量。

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康晓征教授现场分享

放疗视角

SBRT 效果优于常规放疗,但这些问题需慎重考虑

朱正飞 副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院

目前,没有足够的证据支持立体定向体部放射治疗可取代手术,因此,对于可手术的早期和局部晚期 MPLC 患者仍推荐手术治疗,且手术标本的质量更适合做复杂的病理学分析,可对后续的治疗进行指导。

早期 MPLC 患者应积极获取病理诊断,但对于那些获取病理存在高危因素的以及拒绝取病理的患者可考虑按照临床诊断进行 SBRT 治疗。对于不可手术的非晚期患者建议积极局部治疗参与。

对于早期肿瘤患者,SBRT 治疗效果优于常规放疗,但需要对如下问题进行考虑:

要根据自身的设备条件和每个病灶的特征确定是否适合 SBRT 治疗;

在合适的条件下,可考虑针对单个病灶可采用多种局部治疗手段的联合,对于 MPLC 的不同病灶可采用多种的局部治疗手段的进行空间上的联合(例如对不同病灶分别采取 SBRT、射频消融及手术治疗);

肺是容积器官,针对 MPLC 放疗一定要考虑到放疗容积效应对肺损伤的影响,这方面还需要更多经验的积累。

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朱正飞教授现场分享

综合视角

手术为主、放化疗为辅才是王道

王慧娟 副主任医师 河南省肿瘤医院

MPLC 的治疗主张多学科的治疗,手术治疗、SBRT、内科治疗和姑息治疗等在 MPLC 的治疗中均发挥着重要的作用。对于 MPLC 的治疗,应遵循以下原则:手术为主的局部治疗为主,结合放化疗辅助治疗的多学科综合治疗模式;在无禁忌症的情况下尽可能手术治疗,尽可能完整有效的切除肿瘤,尽可能多的保留健康肺组织。

对于 MPLC 的诊疗展望,王慧娟教授指出目前临床治疗过程中 MPLC 的诊断被低估,有研究报导超过 50% 的新确诊肺癌患者至少会有一个继发性结节,因此临床医生要遇到异时性或同时性两个结节的患者要充分考虑到 MPLC 的可能性。

此外,虽然随着影像、病理和分子诊断水平的提高,目前的影像与病理精确分类可鉴别大多数 MPLC,但关于 MPLC 的诊断仍有争议,且目前对 MPLC 诊断最好的鉴别方法全基因组测序、全外显子测序在临床上难以普及。同时值得注意的是肿瘤异质性的问题,即多点起源的肺癌可能有共同的克隆起源。

王慧娟教授最后指出,MPLC 的最佳治疗模式仍未明确,尤其是肿瘤分期较晚的患者,仍需要个体化的治疗。

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王慧娟教授现场分享

编辑:千月 |文章来源:丁香智汇

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